De muy chico conoció los grabados de José Guadalupe Posadas, los cuales lo llevaron a interesarse por la pintura. Las primeras lecciones de color las obtuvo observando a Posadas trabajar en la tienda de Vanegas Arroyo cuando regresaba de la escuela y más tarde en la Academia de Bellas Artes de San Carlos donde tomó clases nocturnas de dibujo.
En 1897 lo enviaron a estudiar a la Escuela Nacional de Agricultura en San Jacinto, y aunque a José no le interesaba en lo más mínimo esa carrera, logró ganar dinero dibujando mapas topográficos que luego destinó a cortejar a Margarita Valladares, quien años después sería su esposa y madre de sus tres hijos.
Su primera exposición pública fue en 1916 en la librería Biblos de la Ciudad de México. Estuvo constituida por un centenar de pinturas, acuarelas y dibujos que, con el título de “La casa de las Lágrimas“, estaban consagradas a las prostitutas y revelaban una originalidad en la concepción, una exploración de lo “desemejante” que no exceptuaba la compasión y optaba, decisivamente, por la crítica social.
Para 1922 se unió a Diego Rivera, David Alfaro Siqueiros, Rufino Tamayo y otros artistas para iniciar el movimiento muralista mexicano, que tan gran predicamento internacional llegó a tener y que llenó de monumentales obras las ciudades del país y de varias otras del mundo. De tendencia anti malinchista, didáctica y popular, el movimiento pretendía poner en práctica la concepción del “arte en la calle” que los pintores defendían, poniéndolo al servicio de una ideología claramente izquierdista.
A su regreso a México, previo paso por Europa (se inspiró en Roma, se perdió en París y odió Londres), José Clemente realizó, frente al mural de Rivera “El Hombre en la encrucijada” en el Palacio de Bellas Artes, el gran tablero rectangular “Katharsis”: una sangrienta representación del conflicto moderno entre el hombre contemporáneo y el caótico mundo mecanizado que lo rodea y al mismo tiempo lo oprime.
Orozco fue un artista que eligió el “compromiso político”, un artista cuyos temas referentes a la Revolución reflejan, con atribulado brío y extraordinaria destreza, la tragedia y el heroísmo que llenan la historia mexicana, pero que dan fe de una notable penetración cuando capta los tipos culturales o retrata el gran mosaico étnico de su país.
Murió congruente y soberbio siendo sepultado en la Rotonda de las Personas Ilustres en la ciudad de México dejando infinidad de producciones plásticas y varios pares de OBRAS monumentales.