La rivalidad política entre católicos y hugonotes (protestantes franceses de doctrina calvinista) fue la causa de este terrible episodio de violencia, inscrito en el contexto general de las guerras de religión en Francia en el siglo XVI. Los hechos comenzaron en la noche del 23 al 24 de agosto de 1572 en París y se extendieron durante los meses siguientes por todo el país, pero la masacre estuvo precedida por una escalada de tensión con tres momentos cruciales: la paz de Saint-Germain de 1570, el matrimonio de Margarita de Valois con Enrique de Navarra, celebrado cinco días antes de los asesinatos, y el atentado contra el almirante Coligny, líder de los hugonotes.
La paz de Saint-Germain, que teóricamente puso fin a la tercera guerra de religión entre católicos y protestantes, resultó ser en realidad muy precaria, pues los católicos más intransigentes no la aceptaban. Curiosamente, la que acabaría por ser la instigadora de la Matanza de San Bartolomé, la reina madre Catalina de Médici, fue la principal defensora del acuerdo. Tanto ella como su hijo, el rey Carlos IX, abrumados por las estrecheces financieras de Francia, estaban dispuestos a realizar concesiones para que no recomenzara la guerra entre ambas facciones y hasta permitieron que Gaspar de Coligny, jefe de los protestantes, formara parte del consejo real.
Con este mismo propósito, Catalina de Médici concertó la boda de su hija Margarita con el príncipe protestante Enrique de Navarra (que más tarde sería Enrique IV de Francia). El enlace, oficiado el 18 de agosto de 1572 en medio de grandes tensiones -tanto el papa como el Parlamento de París, e incluso el rey español Felipe II, manifestaron su desaprobación-, empezó a abrir la espita de la ira popular: los parisinos eran mayoritariamente antihugonotes y la presencia en la ciudad de miles de protestantes para la fiesta suscitó un gran rechazo. Así las cosas, sólo faltaba una excusa para que estallase la violencia, y ésta llegó el 22 de agosto cuando Coligny sufrió un intento de asesinato en el que resultó herido en un brazo y perdió un dedo.
La noticia corrió como la pólvora, y con ella el rumor -hoy se cree que infundado y probablemente fabricado por los católicos para justificar sus propósitos- de que los protestantes planeaban vengarse causando una masacre. Pero lo que ocurrió fue justo lo contrario: Catalina y Carlos IX decidieron exterminar a los hugonotes y, tras poner a salvo a Enrique de Navarra, cerrar las puertas de la ciudad y proporcionar armas al populacho, arrojaron a los protestantes del palacio del Louvre en plena noche para que fueran perseguidos y asesinados. La matanza se inició en la madrugada del 24 de agosto, día de San Bartolomé, y continuó varios días, extendiéndose más tarde a Orleans, Lyon, Burdeos, etc.2.000 hugonotes murieron en París y unos 10.000 en toda Francia.
La muerte de Carlos IX desencadenó una crisis sucesoria por el asesinato por el asesinato de Enrique III y la muerte de Enrique de Guisa.
Enrique de Navarra quedó como sucesor del trono, pero su condición de protestante producía el rechazo de la conducción católica tanto dentro de Francia como por parte de Felipe II de España y el Papa. Felipe II también aspiraba a que su nieto accediese al trono de Francia. Esta intromisión extranjera convenció a las partes en pugna que era mejor tener un francés como rey. Enrique de Navarra una vez más abjura del protestantismo, con esa frase que haría historia. No había podido conquistar París por las armas, lo haría convirtiéndose el 25 de julio de 1592 después de 20 años de guerras.
Durante su reinado, Enrique sobrevivió a varios atentados (probablemente organizados por los jesuitas) hasta que fue asesinado el 14 de mayo de 1610.
Curiosamente su primera esposa, Margot, fue amante del conde La Molle, a quien ella misma denunció por conspirar contra su hermano, el Rey. Después de ser decapitado, Margarita, arrepentida por su pérdida, guardó embalsamada la cabeza de su amante, que conservó por muchos años, dando lugar a la historia de Alejandro Dumas, La Reine Margot, de 1845, que dio lugar a una de las películas de mejor reconstrucción histórica que podamos evocar. En ella se reconstruye la vida en la Corte, el ambiente disoluto, las dudas de los poderosos, los odios y la violencia desatada por el fundamentalismo.