Fue conocido en su época como Hernandarias de Saavedra. Su padre era originario de Sevilla, y mantuvo un largo pleito para que se le reconociese su condición de hidalgo. Éste emigró al Río de la Plata en los primeros años de su conquista, y alcanzó el cargo de teniente de gobernador de dicha demarcación territorial, entre 1569 y 1572.
Allí, en Asunción, nació su hijo Hernandarias que, en cuanto llegó a la adolescencia, experimentó un vertiginoso ascenso social. Desde muy joven se distinguió por su valor en la lucha contra los indios. No tardó en convertirse en uno de los pocos criollos de su época que alcanzaron los más altos cargos de la administración española en las Indias.
Hacia 1576, siendo aún muy joven, tomó parte en una de las expediciones que partieron en busca de la legendaria Ciudad de los Césares. Tras el lógico fracaso de la misma, entró al servicio de Juan de Garay, su futuro suegro, convirtiéndose poco tiempo después en uno de sus hombres de confianza.
En 1588 el adelantado Torres de Vera le encargó la fundación de un núcleo de población estable en el curso medio del Río de La Plata. Dicho y hecho, pues, a las orillas del Río Paraná, en la actual Argentina, fundó, el 3 de abril de 1588, la ciudad de Vera de las Siete Corrientes —hoy Corrientes a secas—. Y allí permaneció durante algún tiempo, defendiendo con éxito el enclave de los continuos ataques indígenas.
En 1592 falleció el gobernador Diego Rodríguez Valdés por lo que fue nombrado interinamente teniente de gobernador y justicia mayor de la ciudad de Asunción. En principio, tan sólo debía permanecer en el cargo hasta la arribada del nuevo gobernador, Fernando de Zarate. En los tres años que estuvo al frente del gobierno interino, su gestión política fue ejemplar, creando templos y centros de evangelización para los indios guaraníes.
Tres años después, es decir, en 1595 fue designado lugarteniente del gobernador, ascendiendo finalmente al rango de gobernador y capitán general del Río de La Plata en 1597. En este último año había muerto el gobernador y la elite asunceña lo eligió para el cargo, recibiendo la confirmación real al año siguiente. De esta forma se convirtió en el primer criollo que alcanzaba este rango dentro del organigrama administrativo español.
Ejerció el cargo en tres períodos sucesivos, a saber: entre 1597 y 1599, entre 1602 y 1609 y entre 1614 y 1618. Durante su gobierno, restableció las relaciones con la Iglesia y realizó exploraciones a regiones apartadas como la Patagonia y la selva uruguaya y brasileña.
Pero, si por algo destacó Hernandarias fue por su política de protección del indígena. Ya en 1603 expidió unas conocidas ordenanzas, regulando su relación con los españoles. Pero probablemente su aportación más trascendente sea la petición que hizo al Rey en 1609 para que se autorizase la creación de reducciones jesuíticas en la región del Paraguay.
Con ello pretendía dar un refugio seguro a los indios que estaban muriendo en las incursiones de los bandeirantes portugueses. El Rey lo autorizó y en menos de veinte años se erigieron trece reducciones indígenas en la gobernación de Guairá que agruparon a más de cien mil indígenas. Años más tarde, debido a los continuos ataques de los esclavistas portugueses debieron trasladarse estos asentamientos al solar de la futura provincia argentina de Misiones.
Desde 1614 estaba pidiendo al rey Felipe III la división de su extensa gobernación en dos provincias independientes.
El 16 de noviembre de 1617, por una Real Cédula, conseguía su objetivo, quedando dividida su gobernación del Río de la Plata en dos provincias: la del Río de la Plata, con capital en Buenos Aires, y la del Guairá —actual Paraguay—, con capital en Asunción.
Tras obtener la partición, Hernandarias dejó la actividad política, refugiándose en su hacienda de Santa Fe. Allí murió en 1634 cuando contaba setenta y tres años de edad.
