Entre el 22 de julio y el 12 de septiembre de 1942, las autoridades alemanas deportaron o asesinaron alrededor de 300.000 judíos en el ghetto de Varsovia. Las unidades de las SS y de la policía deportaron 265.000 judíos al campo de exterminio de Treblinka y 11.580 a campos de trabajos forzados. Los alemanes y sus tropas auxiliares asesinaron a más de 10.000 judíos en el ghetto de Varsovia durante las operaciones de deportación. Las autoridades alemanas concedieron permiso a sólo 35.000 judíos para permanecer en el ghetto, mientras que más de 20.000 judíos permanecieron en el ghetto a escondidas. Para los 55.000 a 60.000 judíos como mínimo que quedaban en el ghetto de Varsovia, la deportación parecía inevitable.
En respuesta a las deportaciones, el 28 de julio de 1942 varias organizaciones judías clandestinas crearon una unidad de autodefensa armada conocida como la Organización Judía de Combate (Zydowska Organizacja Bojowa; ZOB). Se estima que en el momento de su formación, el tamaño de la ZOB era de aproximadamente 200 miembros. El partido revisionista (la derecha sionista, conocida como el Betar) formó otra organización de resistencia, la Unión Militar Judía (Zydowski Zwiazek Wojskowy; ZZW). Aunque inicialmente había tensión entre la ZOB y la ZZW, ambos grupos decidieron trabajar conjuntamente para contrarrestar los intentos alemanes por destruir el ghetto. En el momento del levantamiento, la ZOB tenía alrededor de 500 combatientes en sus filas, mientras que la ZZW tenía alrededor de 250. Si bien los esfuerzos por establecer contacto con el movimiento clandestino militar polaco (Armia Krajowa, o Ejército Nacional) no tuvieron éxito durante el verano de 1942, la ZOB estableció contacto con el Ejército Nacional en octubre, y consiguió una pequeña cantidad de armas, en su mayoría pistolas y explosivos, de sus contactos con el Ejército Nacional.
De acuerdo con la orden del Reichsführer SS (líder de las SS) Heinrich Himmler en octubre de 1942 de liquidar el ghetto de Varsovia y deportar a sus residentes robustos a campos de trabajos forzados en el distrito Generalgouvernement de Lublín, las SS y unidades de la policía alemana intentaron reanudar las deportaciones en masa de judíos desde Varsovia el 18 de enero de 1943. Un grupo de combatientes judíos, armados con pistolas, se infiltraron en una columna de judíos que estaban siendo llevados por la fuerza al Umschlagplatz (punto de transferencia) y, al dar una señal planeada de antemano, rompieron filas y lucharon contra sus escoltas alemanas. La mayoría de estos combatientes judíos murió en la batalla, pero el ataque desorientó lo suficiente a los alemanes como para permitir que los judíos encolumnados en Umschlagplatz tuvieran la oportunidad de dispersarse. Después de capturar entre 5.000 y 6.000 residentes del ghetto para su deportación, los alemanes suspendieron las deportaciones el 21 de enero. Alentados por el supuesto éxito de la resistencia, que creían haber suspendido las deportaciones, los miembros de la población del ghetto comenzaron a construir búnkeres subterráneos y albergues como preparación para un levantamiento en el caso de que los alemanes intentaran una última deportación de todos los judíos restantes en el reducido ghetto.
Las fuerzas alemanas intentaron comenzar con la operación para liquidar el ghetto de Varsovia el 19 de abril de 1943, la noche de Pascua judía. Cuando las SS y las unidades policiales entraron en el ghetto esa mañana, las calles estaban desiertas. Casi todos los residentes del ghetto se habían ocultado en escondites o búnkeres. La reanudación de las deportaciones era la señal de un levantamiento armado en el ghetto.
El comandante de la ZOB Mordecai Anielewicz comandó a los combatientes judíos en el levantamiento del ghetto de Varsovia. Armados con pistolas, granadas — muchas de ellas de fabricación casera — y unas pocas armas automáticas y rifles, los combatientes de la ZOB sorprendieron a los alemanes y sus tropas auxiliares el primer día de lucha, forzando la retirada de las fuerzas alemanas fuera del muro del ghetto. El comandante alemán, General de las SS Jürgen Stroop informó la pérdida de doce hombres, asesinados y heridos, durante el primer ataque al ghetto. El tercer día del levantamiento, las fuerzas policiales y de las SS de Stroop comenzaron a arrasar el ghetto, edificio por edifico, para forzar a los judíos restantes que salgan de sus escondites. Los combatientes de la resistencia judía hicieron ataques esporádicos desde los búnkeres, pero los alemanes redujeron sistemáticamente el ghetto a escombros. Las fuerzas alemanas asesinaron a Anielewicz y a quienes estaban con él en un ataque al búnker del comando de la ZOB en el número 18 de la calle Mila, que capturaron el 8 de mayo.
Aunque las fuerzas alemanas quebraron la resistencia militar organizada en pocos días desde el comienzo del levantamiento, personas y grupos pequeños se escondieron o lucharon contra los alemanes durante casi un mes.
Para simbolizar la victoria alemana, Stroop ordenó la destrucción de la Gran Sinagoga de la calle Tlomacki el 16 de mayo de 1943. El ghetto en sí estaba en ruinas. Stroop informó que había capturado 56.065 judíos y destruido 631 búnkeres. Calculó que sus unidades habían asesinado hasta 7.000 judíos durante el levantamiento. Las autoridades alemanas deportaron aproximadamente otros 7.000 judíos de Varsovia a Treblinka, donde prácticamente todos ellos fueron asesinados en las cámaras de gas apenas llegaron. Los alemanes deportaron a la mayoría de los judíos restantes, aproximadamente 42.000, al campo de concentración de Lublín/Majdanek y a los campos de trabajos forzados de Poniatowa, Trawniki, Budzyn y Krasnik. A excepción de unos pocos miles de trabajadores de los campos de Budzyn y Krasnik, las SS y las unidades policiales alemanas posteriormente asesinaron a la mayoría de los judíos de Varsovia deportados a Lublín/Majdanek, Poniatowa y Trawniki en noviembre de 1943 en la “Operación Festival de la Cosecha” (Unternehmen Erntefest).
Los alemanes habían planeado liquidar el ghetto de Varsovia en tres días, pero los combatientes del ghetto resistieron durante más de un mes. Incluso después del fin del levantamiento del 16 de mayo de 1943, judíos individuales que se ocultaban en las ruinas del ghetto continuaron atacando las patrullas de los alemanes y sus tropas auxiliares.
El levantamiento del ghetto de Varsovia fue el más grande, simbólicamente el levantamiento judío más importante, y el primer levantamiento urbano en la Europa ocupada por los alemanes. La resistencia en Varsovia inspiró otros levantamientos en ghettos (por ejemplo, Bialystok y Minsk) y campos de exterminio (Treblinka y Sobibor). En la era de la posguerra, el levantamiento del ghetto de Varsovia simbolizó no sólo la resistencia judía ante los alemanes y sus colaboradores durante la Segunda Guerra Mundial, sino que también sirvió de señal de que los judíos ya no responderían pasivamente a quienes los persiguieran y aniquilaran. En la actualidad, la ceremonia de los Días del Recuerdo que conmemora las víctimas y los sobrevivientes del Holocausto se vincula con las fechas del levantamiento del gueto de Varsovia.
