Hombre de probada lealtad a la causa independentista, su carrera militar se inició en las calles de Buenos Aires, defendiéndola de los ingleses. Continuó en el Ejército del Norte, estructura fuertemente politizada que no solo se defendia de los ejércitos realistas, sino que se impuso a lo largo de las distintas revueltas, como la de Juan Francisco Borges o contra quien sería su aliado Estanislao López. Justamente al ser ordenado un nuevo ataque a la provincia de Santa Fe, rebela sus tropas en el llamado Motín de Arequito, donde junto a José María Paz (su futuro contrincante) se resisten a continuar derramando “sangre de conciudadanos”. La proclamación parecía justa, pero la sangre se continuó derramando porque con López, su nuevo aliado, enfrentó las huestes de Pancho Ramírez, el Supremo Entrerriano en su última batida que concluyó con su muerte cantada por los poetas, defendiendo a la Delfina.
Político de bases populares, con una clara intención civilizadora, Bustos fue reelegido como gobernador de Córdoba, en marzo de 1825.
Junto a Dorrego y Quiroga levantó una propuesta federal para reorganizar al país desmembrado después de la caída de Rivadavia. Los acontecimientos se precipitaron y con el nefasto pacto con el Brasil, el ejército volvió con ánimos radicalizados. La muerte de Dorrego y la invasión de Córdoba por el general Paz quebró la precaria paz en las provincias.
A orillas del lago San Roque se pretendió firmar un acuerdo para convocar a elecciones en la que ninguno podría participar. El Manco creyó que esta era una maniobra dilatoria para, esperando la llegada de Facundo Quiroga desde La Rioja y lo atacó sorpresivamente en San Roque. Bustos escapó para unirse al riojano pero esta liga federal fue derrotada en La Tablada.
El gobernador cordobés se batíó valientemente, y al ser alcanzado por una partida enemiga, se arrojó al Río Primero. Tuvo entonces un traumatismo de tórax, pero malherido pudo llegar hasta Santa Fe donde fue acogido por López. Allí murió el 18 de septiembre de 1830. Por años sus restos se creyeron extraviados, hasta que fueron hallados en la Iglesia de Santo Domingo en el año 2005. Al no existir restos de descendientes directos (su hijo el coronel Bustos también está perdido en la Recoleta porteña), no pudo cerciorarse por ADN la identidad del general Bustos.
En el año 2011 sus restos fueron trasladados a la Catedral de Córdoba. Ahora Bustos y Paz yacen a pocos metros uno del otro, después que el tiempo reduce las enemistades a polvo.
