Días antes de cantar La Juive en el Metropolitan Opera House de New York, el Gran Caruso se había quejado de un severo dolor torácico. Los médicos minimizaron la molestia y le diagnosticaron una neuralgia intercostal. A pesar del dolor, cantó ante un público extasiado. Terminada la función, Caruso sufrió un colapso y fue internado de urgencia en un hospital de New York. Recién entonces constataron un derrame pleural y, poco después, le drenaban casi cuatro litros de líquido de la cavidad torácica. Un nuevo acceso febril marcó un empeoramiento de la enfermedad y, el 12 de febrero de 1921, debió ser sometido a una cirugía torácica para tratar un absceso que se había desarrollado en la pleura, justo en el lugar de la punción. De allí en más, comenzó una pronta recuperación.
En mayo de ese mismo año, Enrico Caruso viajó a Italia con su esposa. El sol y el buen tiempo de Sorrento obraron milagros en su salud. Se lo veía alegre y de buen humor. Pero el dolor reapareció y el doctor Bastianelli, viejo médico de la familia, le indicó una urgente cirugía de riñón. Caruso decidió partir hacia Roma, pero los acuciantes dolores lo obligaron a detenerse en Nápoles, la ciudad natal del cantor. Su estado era tan desesperante que los médicos no se atrevieron a drenar el nuevo absceso que se había formado. El 2 de agosto de 1921 a las nueve de la mañana, el Gran Caruso calló para siempre.
Un impresionante cortejo acompañó sus restos al cementerio del Pianto, cerca de Nápoles. Su cuerpo fue colocado en un féretro de cristal y expuesto en la capilla de la necrópolis. De esta forma, todos podrían ver al ídolo que había arrancado aplausos, suspiros y elogios en teatros de todo el mundo. Su amigo, el tenor Tito Schipa, hizo los arreglos para que Caruso fuese embalsamado y su ropa cambiada cada año. Miles de personas desfilaron ante el cantor, para entonces silencioso e inmóvil.
Seis años más tarde, la viuda de Caruso impidió la exhibición de su marido muerto y colocó una gran placa de mármol sobre el féretro de cristal que cubrió para siempre al tenor más grande de todos los tiempos.